PEP07:新一代可穿透血腦障壁之小分子口服細胞損傷調控酵素抑制劑（CHK1 inhibitor）用於治療血液腫瘤（6th Annual DDR Inhibitors Summit 2023）
作者: Bettice Chen, Kyla Grimshaw, Jack Cheng, Allen Lee, Mel Liu, Meriel Major, Bob Boyle, Hong-Ren Wang
安能得® ONIVYDE®
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細胞週期與DNA損傷
細胞在細胞週期（cell cycle）中是透過週期蛋白依賴性激酶或週期素依賴性激酶（cyclin-dependent kinases, CDKs）來調控細胞生長（cell growth）、DNA 複製（DNA replication）與細胞分裂（cell division）的所有過程。在整個細胞週期中有幾個檢查點（checkpoint），為錯誤的訊息或是訊號把關，例如：DNA 損傷、紡錘體（spindle) 形成不當等，確保細胞週期能夠持續運轉。
DNA 損傷反應（DNA Damage Response; DDR）結合了調節細胞週期的進程與 DNA 修復，從而提供細胞修復時間並防止 DNA 損傷永久傳遞給子細胞 。DNA 損傷可以激活 G1 期、S 期和 G2/M 過渡期的細胞週期檢查點，以阻止細胞週期並進行 DNA 修復（見左圖）。 因此，與每個檢查點相關的特定蛋白質是則為發展小分子抑製劑的目標。這些 DNA 損傷反應(DDR)為靶向開發的抑制劑主要在提高細胞週期 G1 和 S 期的 DNA 損傷，或防止 G2 期的修復，促進細胞有絲分裂，最終導致細胞死亡或衰老。
DNA 損傷反應（DNA Damage Response; DDR）結合了調節細胞週期的進程與 DNA 修復，從而提供細胞修復時間並防止 DNA 損傷永久傳遞給子細胞 。DNA 損傷可以激活 G1 期、S 期和 G2/M 過渡期的細胞週期檢查點，以阻止細胞週期並進行 DNA 修復（見左圖）。 因此，與每個檢查點相關的特定蛋白質是則為發展小分子抑製劑的目標。這些 DNA 損傷反應(DDR)為靶向開發的抑制劑主要在提高細胞週期 G1 和 S 期的 DNA 損傷，或防止 G2 期的修復，促進細胞有絲分裂，最終導致細胞死亡或衰老。
產品簡介
2020年11月智擎與英國Sentinel Oncology Limited公司簽署獨家授權合作契約書，開始合作細胞損傷調控酵素抑制劑（checkpoint kinase 1 inhibitor, CHK1 inhibitor）之新藥SOL-578（智擎命名為PEP07）的GLP毒理和藥理試驗（IND enabling studies）的研發工作。並於2022年09月與Sentinel公司簽署全球獨家授權契約書，SOL-578（PEP07）在全球之開發、製造與商品化等之獨家授權。
CHK1是動物細胞中DNA損傷和複製檢查點的主要調節因子，在調節細胞週期和參與DNA損傷修復扮演關鍵作用，並且可以影響細胞的存活和凋亡。
目前已經發現CHK1在多種腫瘤中高度表現，包括血液腫瘤和實體腫瘤。並且CHK1高度表現的腫瘤細胞更能耐受放療、化療或其他腫瘤治療方法引起的DNA損傷反應，促進產生惡性程度更高的腫瘤細胞，並可導致抗藥現象的發生及腫瘤復發。
PEP07是目前在細胞損傷調控酵素抑制劑（checkpoint kinase 1 inhibitor, CHK1 inhibitor）族群中最具潛力成為最佳（best-in-class）口服小分子，具有高度選擇性、高效力及穿透血腦障壁的特性。PEP07主要作用於癌症細胞的DNA損傷反應進而引起癌細胞蓄積DNA損害（replication catastrophe）而導致細胞凋亡（apoptosis）。PEP07在前臨床試驗中已證實，即使單獨使用亦可以達到抑制癌細胞生長的活性，於癌症治療領域上深具發展潛力。
適應症及開發階段
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